Il museo naturalistico moderno nasce nell'età dei lumi, quando si avverte per le prima volta l'esigenza di scoprire, classificare e inventariare l'infinita varietà di manifestazioni materiali del mondo fisico e biologico. Sorgono così grandi collezioni di storia naturale a Parigi, Londra, Vienna, Berlino e si riorganizzano quelle già esistenti (in Italia e nei Paesi Bassi soprattutto le collezioni di "naturalia", cioè di oggetti naturali, erano già numerose nel XVII secolo) secondo i principi delle nuove scienze della Natura.
Per tutto l'Ottocento i musei di storia naturale incrementano enormemente le loro collezioni, anche sulla spinta dei grandi viaggi di esplorazione che hanno accompagnato il consolidarsi dell'egemonia economica e politica delle potenze europee in tutti i continenti.
Dal 1892, dopo il pensionamento del Gardini, il Museo rimase per sei anni senza direzione fino a quando il Rettore dell’Università degli Studi di Ferrara Martinelli, per l’annata 1898-99, nominò il Dr. Giuseppe Bartalini, il quale era professore delle scuole di Mineralogia e Zoologia. Dal 1903, anno dal quale gli insegnamenti di Zoologia e Mineralogia furono affidati a docenti distinti, il Museo ebbe ben due direttori, il prof. Roccella per la Mineralogia e il prof. Alessandro Ghigi per la Zoologia e Anatomia comparata, seppur sprovvisti entrambi assistenti e di tecnici. L’unico dipendente era infatti il custode Mazzoni, che non era nemmeno un subalterno dell’Università.
Ghigi e Roccella rimasero direttori in modo continuativo fino rispettivamente al 1922 e 1923. Successivamente, per la Mineralogia, si sono succeduti i proff. Barbieri, Bianchi, Cavinato, e poi ancora il Roccella, fino al 1934, e quindi i proff. Sandri, Buli e, ultimo, Morgante. Per la Zoologia, dal 1922-23 al 1925-26 veniva incaricato l'anatomico umano prof. L. Giannelli, e poi, dal 1926-27 fino al 1940, il prof. G. Grandi, ordinario di Entomologia nella Facoltà di Agraria dell'Università di Bologna.
Per tutti questi anni non è dato sapersi quali fossero le effettive condizioni del Museo, sia per quanto riguarda acquisti e donazioni, sia per quanto riguarda il riordinamento delle collezioni. Le collezioni zoologiche pare rimasero al suo interno fino al loro trasporto, nel 1937, nella nuova sede, dove si trova ancora oggi e facente parte di una sorta di "foro della cultura" fortemente voluta dall'amministrazione fascista per rispondere alle proprie esigenze di prestigio. Quelle mineralogiche hanno avuto invece una storia più nomade, migrarono prima dal Vicolo Roversella per raggiungere Via Scandiana, all' Istituto di Chimica, e di qui, alcuni anni dopo, traslocarono in Via del Paradiso, dove era stato trasferito l'Istituto di Mineralogia; solo nel 1937 si ricongiunsero finalmente alle collezioni zoologiche nella nuova sede definitiva. Se oggi possiamo ancora ammirare gran parte del patrimonio zoologico, il merito va ai professori Ghigi e Grandi. Tra il 1902 e il 1940, i due studiosi fecero un lavoro straordinario per proteggere i reperti dai parassiti che tipicamente infestano i musei, anche se purtroppo non riuscirono a evitare i danni causati dall'umidità degli ambienti.

Fausto Pesarini, naturalista e biologo specializzato in entomologia, ha diretto il museo fino al 2012. Da quando è stato nominato direttore nel 1982, è iniziato il processo di rinnovamento delle strutture e delle funzioni del museo ed è attualmente in corso. Nel 1987 il museo ha inaugurato una propria stazione ecologica che svolge attività di ricerca scientifica sul territorio e ne riporta i risultati scientifici nelle "Note della stazione ecologica", che è al suo 13° numero. Dopo una prima fase in cui gran parte dei lavori è stata appaltata, dal 1990 un biologo dirige le attività e i rapporti della stazione. Nel 1990 è stato nominato il curatore zoologico dei vertebrati e nel 1996 è stato assunto il curatore per la geopaleontologia per affiancarlo. Sono seguiti anni di approfondite ricerche che hanno portato all'organizzazione della sezione didattica con l'obiettivo di aiutare le scuole. La gestione diretta della sezione didattica si è rivelata troppo onerosa, per cui oggi queste attività sono dirette da ditte esterne specializzate in questo settore. Il 1999 è stato un anno importante per il museo in quanto è stata inaugurata la nuova mostra "ambiente terra" incentrata sull'evoluzione e l'interpretazione dell'ambiente. È stato ideato e realizzato dallo staff scientifico del museo secondo criteri innovativi per un museo. Inoltre, il sito Internet ufficiale è stato realizzato dal personale interno e diretto interamente dal Ricercatore della stazione ecologica. La seconda rivista chiamata "gli Annali" è stata lanciata ufficialmente con articoli di zoologia e geopaleontologia. Nello stesso anno, infine, è iniziata una serie di corsi specialistici sul riconoscimento tassonomico degli invertebrati. Sono stati sostenuti dall'Assessorato all'Ambiente e alla Tutela del Territorio, dalla Società Italiana di Ecologia e dalla Società Italiana di Entomologia; erano indirizzate agli abbonati universitari e post-universitari. Da allora l'importanza del museo è cresciuta di pari passo con lo sviluppo di altre importanti iniziative sia nella ricerca che nell'editoria. Le attività del museo continuano ad espandersi per attrarre nuovi abbonati attraverso iniziative specificamente rivolte agli adulti. Sono in aumento gli sforzi di collaborazione con altre importanti istituzioni (Università, parchi regionali) nel campo della natura e della scienza nella regione Emilia-Romagna.Dopo il pensionamento di Pesarini, la direzione del Museo è stata assunta da Stefano Mazzotti, che ha ricoperto l’incarico fino al 2025. Laureato in Scienze Naturali all’Università di Parma e conservatore della sezione di Zoologia dei vertebrati dal 1990, Mazzotti ha curato la catalogazione e la conservazione delle collezioni storiche e di studio, contribuendo al rinnovamento delle sale espositive. Dal 1995 ha coordinato l’acquisizione di numerose collezioni erpetologiche, ornitologiche, entomologiche e malacologiche, incrementando significativamente il patrimonio scientifico del Museo.
All’attività di conservazione e valorizzazione delle collezioni ha affiancato ricerche sugli effetti dei cambiamenti climatici sulle biocenosi, utilizzando alcuni gruppi zoologici come indicatori bioclimatici.
Sotto la sua direzione sono state progettate e realizzate numerose mostre tematiche ed è stato promosso il percorso di rinnovamento del Museo, culminato nell’avvio, nel febbraio 2025, dei lavori di ristrutturazione dell’edificio e di riqualificazione del percorso espositivo.